细胞治疗新锐Allogene公布同种异体UCAR-T19和BCMA CAR-T ALLO-715最新数据丨聚焦ASH2018
今天是2018年12月5日
农历十月二十八
医麦客：Allogene亮相ASH！
2018年12月5日/医麦客 eMedClub/--12月4日，作为细胞治疗领域新锐Allogene Therapeutics公司（以下简称：Allogene），首次在第60届美国血液学会（ASH）年会上亮相。
此次，Allogene宣布了：
同种异体UCAR-T19在复发/难治性急性淋巴细胞白血病中的1期试验汇总数据
针对抗原BCMA治疗多发性骨髓瘤的ALLO-715临床前试验数据
UCAR-T19的I期数据显示：
17例接受化疗药物氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除方案的患者中，82％的患者完全缓解或完全缓解但血细胞计数恢复不完全，称为CR / CRi率。在三胞胎淋巴结清扫方案中达到CR / CRi的14名患者在21名患者中产生了67％的反应率。在没有接受抗体的人中，CAR-T细胞的扩增最小并且没有反应。
UCART19的安全性可控，仅观察到2例1级急性移植物抗宿主病（GvHD）皮肤病例，并无中度或严重GvHD。38％（8/21）患者出现神经系统事件，但仅限于1级或2级。没有新的治疗相关死亡。
（图片来源：Allogene）
与Novartis的Kymriah和Gilead的Yescarta一样，UCAR-T19通过靶向癌细胞表面的CD19抗原起作用。
但是Kymriah和Yescarta是由患者自己收获和修饰的T细胞制成的自体CAR-Ts。相比之下，Allogene正在开发的是来自供体细胞的同种异体CAR-Ts，因此它们被称为“off-the-shelf”。
（图片来源：Allogene）
临床前研究试验评估了ALLO-715对人BCMA的特异性及其在体外和动物模型中的抗肿瘤功效。
通过慢病毒转导，用第二代CAR构建体产生同种异体ALLO-715 CAR-T细胞，所述第二代CAR构建体掺入来自对BCMA具有高亲和力的全人抗体的新型scFv（KD值~5nM，在37℃测定）并且利妥昔单抗驱动的开关。然后用编码转录激活因子样效应核酸酶（TALEN）的mRNA转染转导的T细胞，所述转录激活因子效应核酸酶设计用于特异性破坏T细胞受体α链和CD52基因座。这些修饰导致细胞产物具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病风险和对CD52抗体alemtuzumab（清除淋巴细胞）的抗性。 在体外测定中，当与靶细胞系MM.1S，Molp-8和BCMA-REH共培养时，ALLO-715 CAR-T细胞显示出有效的细胞毒活性，但对BCMA阴性REH细胞的细胞毒性可忽略不计。
在MM异体移植小鼠模型中，ALLO-715 CAR-T细胞在单剂量下非常有效。在临床试验中，CAR-T细胞扩增与血清中高IL-15水平与有关。为了评估稳态细胞因子对异种移植模型中CAR-T细胞存活和抗肿瘤活性的影响，给小鼠注射腺相关病毒（AAV）以表达人IL-7和IL-15。在这些细胞因子生理浓度的情况下，观察到BCMA CAR-T细胞扩增和抗肿瘤活性增强。 为了评估ALLO-715 CAR的潜在脱靶相互作用，使用scFv-人IgG融合蛋白在标准人组织板上进行组织交叉反应性研究。与BCMA的有限表达模式一致，在淋巴组织例如扁桃体中的分散细胞上观察到少量反应，并且在BCMA表达细胞系上观察到大量反应，但在其他组织未见明显反应。
这些结果证明了ALLO-715作为一种新型同种异体BCMA CAR-T疗法治疗复发/难治性MM和其他BCMA阳性恶性肿瘤的潜力。Allogene将计划于2019年启动ALLO-715 IND申请与1期临床试验。
Allogene总部位于南旧金山，是率先开发同种异体CAR-T疗法的公司之一。作为细胞治疗领域的新锐，Allogene创始团队的传说一直在江湖上流传——Allogene的执行总裁和现任首席执行官均来自前CAR-T领军者Kite团队。
17年8月，制药巨头吉利德豪掷120亿美元收购Kite，并携其 CAR-T 细胞产品 Yescarta 高调跻身肿瘤免疫第一梯队。
随后在短短的几个月时间内，Kite 创始人、首席执行官 Arie Belldegrun 便携手原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官 David Chang 博士以一个漂亮的回马枪东山再起，高调宣布成立Allogene，率先开发针对癌症的同种异体嵌合抗原受体T细胞(AlloCAR-T™)疗法。
在今年10月，Allogene成功登陆纳斯达克，交易代码为“ALLO”，完成IPO融资3.24亿美元，其市值接近40亿美元。成为了2018美国生物技术公司IPO TOP 1！根据彭博社(Bloomberg)数据统计，Allogene同时也是自2009年以来上市的最大生物技术公司。
Allogene成功登陆纳斯达克
2018生物技术公司IPO TOP 10
目前，Allogene正在开发一系列现货（off-the-shelf）CAR-T细胞治疗候选产品，旨在为患者提供更快、更可靠的现成细胞治疗。
研发管线（图片来源：Allogene）
Allogene除了在加速推进明星产品UCAR-T19和ALLO-715之外，同时也计划在明年上半年进行针对r/r NHL患者的第二个同种异体抗CD19 CAR-T候选疗法ALLO-501的IND。尽管ALLO-501的制造工艺与UCAR-T-19的制造工艺不同，但两种候选药物在分子设计上是相同的。而且公司也会尽快完成针对r/r多发性骨髓瘤患者的抗BCMA CAR-T候选疗法ALL-715的IND。此外，Allogene还在开发抗CD52单克隆抗体ALLO-647，用于其他候选细胞疗法输注之前的淋巴细胞清除方案。
参考资料：
https://ir.allogene.com/node/6616
https://ir.allogene.com/node/6621
https://medcitynews.com/2018/12/allogene-off-the-shelf-car-t-for-leukemia-shows-high-response-rate-at-ash/?rf=1
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